Медикаментозное лечение болезни Вильсона является основным в нетерминальных стадиях болезни и должно быть назначено немедленно после установления диагноза. Чем ранее начато патогенетическое лечение, тем больше шансов на ликвидацию проявлений болезни. Исключение из питания продуктов богатых медью является дополнительным и не влияет существенно на исход болезни.
Можно выделить два направления в лечении больных:
Лечение больных, имеющих клинические проявления заболевания, должно начинаться с назначения хелаторов. Исключение составляют больные с ФПН, обусловленной БВ. Эти пациенты должны рассматриваться как кандидаты на пересадку печени. После стабилизации состояния и ликвидации симптомов болезни необходима поддерживающая терапия хелаторами или солями цинка. Больным с латентным течением болезни возможно назначение низких доз хелаторов или солей цинка. Все больные независимо от формы течения болезни должны получать лечение пожизненно. При отмене лечения обычно наступает резкое обострение, приводящее к декомпенсации болезни.
D-пеницилламин (Купренил, Депен, Троловол) относится к комплексообразующим соединениям, формирующим с тяжелыми металлами растворимые комплексы, которые выводятся почками. Препарат усиливает выделение меди с мочой, уменьшает тканевые запасы меди, и, возможно, способствует индукции клеточного металлотионеина. Кроме того, D-пеницилламин влияет на фиброгенез (нарушает синтез коллагена) и является иммуномодулятором (подавляет хемотаксис нейтрофилов, Т-лимфоциты хелперы, усиливает функцию макрофагов). Начинать лечение следует с небольших доз препарата (250 мг/сут, а при декомпенсированных циррозах, цитопении – 125 мг/сутки), постепенно увеличивая дозу (в среднем на 250 мг/неделю) до достижения терапевтической (1500-2000 мг/сутки) или максимально переносимой. Препарат применяют в четыре приема в сутки строго вне еды и приема других лекарственных средств (за час до или через 2 часа после). Поскольку D-пеницилламин является антагонистом пиридоксина, прием последнего в суточной дозе 25 мг внутрь начинают одновременно с лечением D-пеницилламином.
К ранним побочным эффектам лечения относятся реакции гиперчувствительности (практически всегда обратимые), которые наблюдаются у 20% больных в первые недели лечения (лихорадка, сыпь, лимфаденопатия). Могут наблюдаться лейкопения, тромбоцитопения. Лечение следует прервать немедленно. Десенсибилизацию проводят, начиная с постепенного назначения низких доз, иногда в сочетании с преднизолоном, что в большинстве случаев позволяет преодолеть нежелательную реакцию. В 10% случаев у больных с неврологическими проявлениями болезни начало лечения D-пеницилламином может привести к усилению симптоматики. Лечение следует продолжать, неврологическая симптоматика обычно купируется, хотя в ряде случаев ухудшение продолжает нарастать, что требует перехода на альтернативное лечение. К сожалению, ранние признаки, позволяющие прогнозировать динамику неврологического состояния при продолжении лечения D-пеницилламином, не известны.
Отсроченные побочные реакции на лечение D-пеницилламином являются более грозными. Нефротоксичность проявляется обычно протеинурией, наблюдающейся у 5% больных. Когда ее уровень превышает 1 г/сутки, требуется переход на альтернативное лечение. В редких случаях наблюдается волчаночно-подобный синдром (гематурия, протеинурия, артралгии, АНФ), проявления которого следует попытаться купировать назначением ГКС и уменьшением дозы D-пеницилламина. При лечении высокими дозами D-пеницилламин был описан почечно-легочный синдром Гудпасчера.
Длительное (годы) лечение D-пеницилламином может приводить к появлению разнообразных поражений кожи (морщины, напоминающие проявления прогерии, особенно в области шеи; дугообразные высыпания серпигинозного эластоза; красный плоский лишай; афтозный стоматит). Очень редко наблюдается анафилаксия, тяжелая миастения, полимиозит, утрата вкусовой чувствительности, снижение уровня IgA, серозный ретинит.
Прием D-пеницилламина в обычной дозе может быть продолжен в течение первых двух триместров беременности. Дозу следует уменьшить в третьем триместре до 500 мг/сутки. Имеются сообщения о более чем 150 беременностях пациенток с болезнью Вильсона, получавших лечение D-пеницилламином. Токсичности в отношении матери и плода не наблюдалось. Если планируется кесарево сечение или хирургическая операция, доза должна быть уменьшена до 250 мг/сутки для нормального заживления раны за 6 недель до и в течение 6 недель после вмешательства.
D-пеницилламин является наиболее эффективным препаратом в лечении болезни Вильсона. Поэтому, несмотря на высокую токсичность, он является препаратом выбора при начале лечения, а его переносимость определяет прогноз больных. К сожалению, в России другие хелаторы не зарегистрированы для клинического применения. Альтернативой D-пеницилламину в случае его непереносимости являются только препараты цинка, значительно менее эффективные, особенно при наличии клинических проявлений болезни. Поэтому необходимо тщательно наблюдать за развитием побочных явлений и вопрос об отмене терапии даже при развитии серьезных побочных реакций решать, тщательно взвесив их потенциальную опасность для жизни пациента.
За рубежом в качестве альтернативного D-пеницилламину средства (только при развитии серьезных осложнений лечения D-пеницилламином!) применяют другие хелаторы. Зарегистрированы для клинического использования Триентина гидрохлорид (Сиприн), и Тетратиомолибдат.
Соли цинка (сульфат, глюконат, ацетат) при приеме внутрь снижают всасывание меди в кишечнике и оказывают защитное действие на гепатоцит путем стимуляции синтеза металлотионеина энтероцитами и гепатоцитами. Эффективность лечения солями цинка продемонстрирована у больных с латентным течением болезни Вильсона или в ремиссии, достигнутой назначением D-пеницилламина. Применение с целью достижения ремиссии в начале лечения возможно только у больных с непереносимостью D-пеницилламина (при невозможности использования других хелаторов), но может оказаться не эффективным. Препараты могут применяться совместно с хелаторами, но прием их должен быть отсрочен во времени в связи с влиянием хелаторов на всасывание цинка.
Суточная доза обычно составляет 150 мг ацетата цинка, принимаемого в 2-3 приема между приемами пищи. Некоторые исследователи рекомендуют более высокие дозы препарата (до 200 мг металлического цинка в виде его солей). Значимым побочным эффектом является раздражение слизистой желудка, что может приводить к тошноте, рвоте, болям в животе (особенно часто – при приеме сульфата цинка). При передозировке возможно развитие панкреатита, анемии.
Оценка адекватности проводимого лечения основывается, прежде всего, на изучении динамики клинических проявлений. Следует добиваться нормализации лабораторных тестов, снижения концентрации меди в сыворотке крови менее 10 мкг/дл. У больных, получающих лечение хелаторами, выделение меди с мочой за сутки должно составлять около 500 мкг. При лечении препаратами цинка суточная экскреция меди обычно составляет около 100 мкг. Резкое увеличение этих показателей позволяет предположить нарушение больным предписанного лечения.
Гемофильтрация и плазмаферез могут применяться при «Вильсоновской» ФПН, но не как альтернатива пересадке печени, а при подготовке к ней.
При установлении диагноза болезни Вильсона все близкие родственники больного должны быть обследованы для исключения латентной болезни. Обследование включает целенаправленный поиск симптомов заболевания печени и нервной системы, определение концентрации церулоплазмина в сыворотке крови, осмотр роговицы в щелевой лампе. Дети должны быть обследованы, начиная с возраста трех лет. При выявлении низкого (<20 мг/дл) содержания церулоплазмина, проводится дальнейшее углубленное обследование. Если возможно проведение генетических исследований, молекулярно-генетический скрининг может заменить необходимость многократных обследований «подозреваемых» родственников больного.